Non appena finisce l’OVERTURE ci viene subito presentata Velma Kelly – personaggio di varietà che sparò alla sorella quando la trovò in compagnia del proprio marito.  Velma ci invita a provare un assaggio di ALL THAT JAZZ mentre ci mostra la storia di Roxie Hart che assassina a sangue freddo Fred Casely , un abitudinario di night club. Roxie riesce a convincere suo marito Amos che la vittima è un ladro ed egli serenamente se ne prende la colpa per coprirla.

Roxie esprime la sua gratitudine con una canzone (FUNNY HONEY) finché la polizia rivela ad Amos che la donna conosceva il ladro ed Amos decide di lasciare che la moglie se la cavi da sola. Il primo impatto di Roxie con il sistema giudiziario criminale è il blocco femminile nella prigione di Cook County, abitato da Velma e da altre allegre assassine (CELL BLOCK TANGO). La prigione femminile è presieduta dalla matrona “Mama” Morton, il cui sistema di assistenza reciproca  (WHEN YOU’RE GOOD TO MAMMA) soddisfa alla perfezione le sue clienti. Ha aiutato Velma a diventare la “miglior assassina della settimana” per i media e ora sta organizzando, come agente, il grande ritorno di Velma al varietà (dopo la scarcerazione, ovviamente).

Velma non è felice di vedere Roxie, che non solo le sta rubando il posto al centro della ribalta, ma le sta portando via anche l’avvocato, Billy Flynn. Ardentemente atteso dalle sue clienti, Billy canta il suo inno, accompagnato da un coro di ballerine-fan (ALL I CARE ABOUT ID LOVE). Billy decide di seguire il caso di Roxie e ricostruisce la sua storia ad uso della giornalista Mary Sunshine, che cerca sempre di trovare UN LATO POSITIVO (A LITTLE BIT OF GOOD) in ogni persona. La conferenza stampa di Roxie si trasforma in uno spettacolo di ventriloqui dove Billy racconta una nuova versione della verità (WE BOTH REACHED FOR THE GUN) e Roxie mima le parole. Roxie diventa la nuova attrazione di Chicago mentre la carriera di Velma viene ora lasciata in ombra.  Velma cerca di parlare a Roxie per ricostruire il caso della sorella (I CAN’T DO IT ALONE) ma Roxie rifiuta,  solo per trovare i titoli dei giornali rimpiazzati con l’ultimo sordido crimine di passione. Nel frattempo, Roxie e Velma si rendono conto che non c’è nessuno su cui possono contare se non loro stesse (MY OWN BEST FRIEND) e Roxie, sempre piena di risorse, pensa che se riuscisse a restare incinta in carcere riuscirebbe a tornare sulla cresta dell’onda.

Di ritorno dopo l’ENTR’ACTE, Velma non riesce a credere ai continui colpi di fortuna di Roxie (I KNOW A GIRL) e alla sua falsità. Roxie canta una serenata al figlio non ancora nato (ME AND MY BABY). Amos, anche se non molto sicuro dei suoi calcoli, sostiene coraggiosamente la paternità, ma si sente dimenticato e irrilevante e si sottovaluta in MR. CELLOPHANE. Velma cerca disperatamente di mostrare a Billy tutti i trucchi pianificati per il suo processo (WHEN VELMA TAKES THE STAND). Il punto forte di Billy potrebbe essere quello di fare lo showman (RAZZLE DAZZLE), ma quando Billy usa su Roxie le idee di Velma, Mama e Velma si lamentano per la mancanza di classe. Come promesso, Billy ottiene l’assoluzione di Roxie, ma non appena viene pronunciato il verdetto, alcuni crimini molto più sensazionali fanno sì che quello di Roxie passi in secondo piano e la momentanea celebrità della ragazza si esaurisce. Lasciata nell’ombra, Roxie cerca di risollevarsi e decanta le gioie che la vita le dà al momento (NOWADAYS) rivelando ad Amos che il bambino non esiste. Cerca la complicità di Velma e ballano (HOT HONEY RAG) insieme finché vengono raggiunte dalla compagnia per il gran finale.

Finalmente, in un altro brillante esempio del Sogno Americano, Roxie e Velma trovano la fama come duo di vaudeville. Le due assassine  si sentono a proprio ago con l’amore che il pubblico gli offre quando cala il sipario.